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甲状旁腺素有望成为骨质疏松症的治疗药物

来源:  时间:2013-02-07 23:19:00 浏览量: 次【字体: 大  :中: : 小 
摘要: PTH对骨骼的作用与机制  PTH的基本生理作用是刺激破骨细胞骨吸收,使钙、磷从骨骼中释放,促进肾小管对钙重吸收、抑制磷回吸收,增加2   

  PTH对骨骼的作用与机制

 PTH的基本生理作用是刺激破骨细胞骨吸收 ,使钙、磷从骨骼中释放 ,促进肾小管对钙重吸收、抑制磷回吸收 ,增加 25- (OH )D3在肾脏转化为 1, 25- (OH)2D3,促进肠道对钙、磷的重吸收。研究表明 ,PTH能直接增加破骨细胞数目 ,增加破骨细胞皱折缘 ,提高破骨细胞活性 ,促进骨吸收。然而PTH并非直接作用于破骨细胞 ,它通过作用于成骨细胞 ,刺激其释放破骨细胞刺激因子 ,促进骨吸收 ,还促进成骨细胞产生蛋白酶及氧自由基产生 ,改变骨骼微环境 ,活化破骨细胞。低浓度PTH能够刺激大鼠成骨细胞增殖、促进骨合成代谢。PTH诱导骨形成的作用与胰岛素样生长因子 -I、-II(IGF -I、-II)和β转化生长因子 (TGF - β)有关。PTH还能短暂而迅速地促进c -fos等早期反应基因表达 ,c -fos基因对于PTH调节成骨细胞功能与分化具有重要作用。

 PTH遗传学改变与骨质疏松症

 家系及双胞胎研究表明 ,骨峰值、骨密度及某些骨代谢指标与遗传因素密切相关。Hosoi等研究了PTH基因在 383名日本绝经后妇女中的多态性分布 ,表明Bb型腰椎及全身骨密度 (BMD)明显低于BB型 ,提示Bb可能是日本妇女绝经后骨质疏松症的危险基因之一。北京协和医院对 270名无血缘关系的汉族健康成人进行研究 ,结果显示 ,PTH基因频率与日本妇女有显著差异 ,各基因型与骨矿盐密度无明显相关性。欧美等其他种族PTH基因与BMD的相关性研究未见报道。

 PTH在骨质疏松症中的研究与应用

 PTH类制剂可分为两代 ,第一代包括天然PTH、PTH氨基端 1~ 34及 1~ 38片段。第二代是微小PTH片段。

 PTH治疗绝经后骨质疏松症的临床研究已开展 35年余。Lindsay等的研究显示 ,hPTH可减轻骨质疏松症患者骨痛 ,使碱性磷酸酶、骨钙素和I型胶原羧基端延长肽水平增加 ,尿羟脯氨酸也增加 ,表明PTH可加快骨转换。PTH增加骨吸收指标水平 ,但骨吸收指标较骨形成指标改变晚、程度轻。 19 80年一项多中心研究报告 ,PTH(1~ 34)使中老年骨质疏松症患者髂棘骨量增加 70%,新形成的骨骼形态结构正常 ,未观察到高钙血症或其它不良反应。Hods man等采用hPTH(1~ 38)治疗骨质疏松症 , 1个月后髂骨松质骨矿化表面和骨形成率增加 ,破骨细胞数目及侵蚀周径也增加 , 6个月后观察到松质骨骨小梁厚度增加。Finkelstein等用hPTH(1~ 34)治疗绝经早期妇女 ,观察到腰椎骨密度增加 3. 4%,而对照组骨密度降低 3.5%,提示PTH可预防原发性骨质疏松症。2000年Hodsman等对 29例严重骨质疏松症患者进行PTH(1~ 34)单独或联合降钙素治疗 , 2年后观察到两组松质骨骨形成率及皮质骨厚度明显增加 ,骨转换率增加 3倍 ,PTH(1~ 34)单独治疗与联合降钙素治疗 ,疗效无差异。

 目前hPTH(1~ 84)、(1~ 38)及 (1~ 34)片段已被应用于临床研究 ,适用男女骨质疏松症患者 ,但尚无标准治疗方案 ,常用剂量为 ,每天皮下注射 400~ 800U ,也有采用每周注射 4次的疗法 ,建议每天至少摄入 800mg钙 ,近年来也有PTH联合或序贯应用其它抗骨质疏松症药物的治疗方案 ,认为可增加疗效 ,减少PTH用量。

 前景与展望

 目前PTH(1~ 84)及PTH(1~ 34)已进入III期临床药理研究阶段 ,有望最早上市。新一代具有骨形成作用的PTH类制剂是微PTH ,生产成本低 ,有望口服给药 ,某些微PTH片段能有效刺激骨形成 ,促进骨吸收作用弱 ,具有较好潜力。目前已有的PTH制剂价格昂贵 ,需注射给药 ,限制了其长期应用 ,开发经济、方便的PTH制剂十分必要。探索合理的PTH用药剂量、用药方案以及开展PTH对骨质疏松性骨折的大样本、前瞻性研究 ,对于深入认识PTH的治疗作用具有重要意义。